技术驱动的生物医学工具变革-药物发现深入单细胞水平AI颠覆生物医学CMC

来源：动脉网之友

纵观生物制药近百年的发展，不难发现，生物技术创新工具的平台正在不断推动着生物制药行业的变革。

现代生物制药的第一个快速发展阶段可以追溯到上世纪二六十年代，业内称之为“器官制药和微生物制药时期”。胰岛素、青霉素、皮质类固醇、酶制剂等。在此期间进入历史舞台，成为第一批生物制药产品。净化技术工具平台的应用是其背后的主要驱动力。

步入20世纪60年代，萃取、结晶、膜交换等生物工程分离技术的新平台，推动生物医药进入精细化阶段，迎来新的快速发展期，生化产品激增至600多种。

20世纪80年代，基因工程工具(包括细胞工程、发酵工程、酶工程和组织工程)的快速发展和技术的不断融合，将生物制药推向了又一次质的飞跃。到目前为止，全世界已有500多种新的生物技术药物上市。

2010年以来，生物制药迎来颠覆性发展，一批基因治疗和细胞治疗产品上市，这归功于基因编辑技术、技术和设备日趋成熟等平台技术的快速发展。

步入21世纪，我们不难发现，生物药物的发现已经进入高通量、高灵敏度、高特异性的阶段，新的生物技术工具平台也在不断帮助创新药物发现。

动脉网在采访中了解到，生物技术创新工具平台也是各大资本持续追求的战略布局方向之一。为此，动脉网采访了比邻星(proxima centauri)创投合伙人孙和合伙人，希望以行业投资者的视角，走近生物科技创新工具平台，更深入地了解背后的投资逻辑和行业机会。我们将两位合作伙伴的采访观点记录如下。或许生物技术工具平台领域的创业者和投资人也能从这些观点中碰撞出思考与合作的火花：

单细胞水平的精确药物发现

历史上药物发现的过程是很随机的，随着现代医学和生物学的发展，人们开始筛选药物。同时，随着检测技术的不断提高，药物筛选的通量也在不断增加。近几十年来，已经发表了多种高通量筛选方法。

在大分子药物领域，1890年首次发现了B细胞。1975年，乔治科勒和塞萨尔米尔斯坦首先在英国发表了大量制备单克隆抗体的方法。此后，淋巴细胞杂交瘤技术成为生物实验室科学家萧玉的工具，并流行了近半个世纪。在随后的几十年里，新的技术不断诞生，包括噬菌体表达、酵母表达、人源化小鼠等等。但本质上，基本上所有的抗体都来自于B细胞(部分合成库除外)，因此如何高效获取特定的B细胞一直是抗体技术迭代的重要方向。21世纪，随着微流控、光学和半导体产业的发展以及在生命科学领域的集成应用，单B细胞抗体平台逐渐出现。

比邻星风险投资合伙人孙说：“通过行业研究，我们的投资团队发现单细胞微流体的底层专利集中在哈佛大学、芝加哥大学、巴黎高等物理化学工程学院(ESPCI)、加州理工学院和日本科学振兴机构。其中，哈佛大学和芝加哥大学走在产业化的前列，助推了BioRad、10X、Raindance等相关企业。2016年底，我们第一次接触Hifibio(高成生物)是通过哈佛大学的David Weitz教授，这是一家汇集了哈佛大学和巴黎高等物理化学技术学院的微流控和单细胞技术的生物技术公司。2017年底，Hifibio迎来了以CEOLiang Schweizer女士为首的一批在生物制药领域创新抗癌药物研发方面拥有多年领先经验的团队成员，并制定了新的战略，使公司拥有更强的生物制药研发实力。比邻星创投觉得时机成熟，在2017年底立刻投资了Hifibio，并帮助企业获得了更多的资金支持。Hifibio也是我们基金投资的第一个生物技术项目。”

Hifibio通过整合微流控、单细胞测序、液滴反应等多个技术平台，形成了独特的研发单B细胞抗体(Celigo)和药物智能科学(DIS)的平台，可加速针对癌症、自身免疫性疾病和感染性疾病的抗体药物研发。DIS平台将智能单细胞数据与单细胞分析相结合，以在目标发现、候选药物识别、先导物优化和患者选择方面实现最佳结果。

通过近几年的发展，比邻星风险投资的观点逐渐得到证实。公司成立至今，已完成多轮融资，募集资金总额超过2亿美元。公司的技术平台得到了众多国际制药巨头和细胞治疗巨头的青睐。公司与包括Kite、武田在内的多家公司达成深度合作，帮助客户识别新靶点，筛选寻找抗体，共同研发突破性抗体疗法。此外，高成生物还开发了10多种正在研究中的创新管道，其中一些已经获得FDA批准进行临床试验。

人工智能技术突破生物医学的临界胶束浓度

人工智能在新药领域的应用涵盖药物发现、临床前研究、临床试验、新药上市后等。AI技术可以加速新药研发上市进程，缩短新药研发周期，降低药物研发成本，提高新药研发成功率。

比邻星创投也一直密切关注AI在新药发现领域的应用，关注并持续跟踪行业领先的AI工具企业，等待AI赋能R&D/新药的突破。过去两年的两个标志性事件，给出了AI技术从新药研发领域的早期探索进入应用期的明确信号：

1)1)谷歌Deepmind团队开发的人工智能产品AlphaFold2在2020年蛋白质结构预测关键评估(CASP)蛋白质双年展中击败了数百名其他参赛者，获得了满分为100分的近90分。预测结果接近实验数据水平。

2)2)2021年11月30日，人工智能药物研发龙头企业之一Insilico Medicine宣布，其端到端人工智能药物研发平台Pharma发现的候选药物ISM001-055。AI作为全球首个具有新药潜力的全新小分子抑制剂，已完成首名健康志愿者的临床给药。

纵观生物医药全产业链，“工艺优化和量产过程”在“R&D/新药发现”中耗时最长。为了获得高表达和稳定的细胞系，新药公司往往需要投入数千万美元，这需要几个月的时间来探索过程。与上游的新药发现相比，如何快速、简单、廉价地开发高质量的细胞系已成为生物医学发展的一大未满足的需求

比邻星风险投资公司的合伙人李喆说：“比邻星风险投资公司一直在寻找能够解决这些痛点并做出产品的创新技术平台。2021年，我们终于惊喜地发现了大湾生物。这家结合AI技术、由资深CMC(化学、制造和控制)团队打造的生物技术创业公司，正以独特的视角颠覆CMC行业。”

作为生物制药行业的资深人士，梁博士和大湾生物创始人团队博士曾主导过多项新药研发和工业流程优化，积累了丰富的行业经验，主导过多项流程优化。他们敏锐地意识到，高性能细胞系的技术开发是生物制药行业的核心痛点，急需工具来提高效率。

AI算法可以通过建模分析预测小分子的结构，在细胞层面也应该可以预测。如果我们能够建立高表达细胞系的模型，我们就有可能预测高效细胞系。于是，创始团队组织公司业务骨干以最快的速度开展研究和实验，从筛选高表达细胞系开始，迅速组织实验环境。经过数千次实验，团队惊喜地发现，AI算法在高表达细胞系的筛选中可以达到90%以上的准确率。现在公司已经完成了上万个实验，近百个客户项目，公司的产品平台已经形成了针对生物制药开发的全方位CMC服务能力。

其中，高表达细胞系开发平台Klone4.0可实现4小时内高产量单克隆的精准筛选；细胞系稳定性预测平台AlfaStaX凭借人工智能算法优势，可在15天时预测细胞系稳定性，并在2周内完成所有候选细胞系的传代稳定性预测，可有效提高研发效率，降低研发风险。智能培养基开发平台AlfaMedX利用大数据挖掘、机器深度学习、迁移学习等AI算法构建培养基配方模型，替代传统的DOE和代谢分析，在短时间内为客户细胞开发定制化培养基配方，显著缩短了开发时间，降低了成本。各平台上线以来，先后与国内外知名药企、CDMO领先平台签约，持续获得好评。

大湾生物团队将AI技术应用于生物制药研发的CMC(化学、制造、控制)全流程，这种思路在国际上还是很先进的。大湾生物致力于通过AI等前沿技术，解决生物制药CMC开发中的故障率高、开发时间长、成本高等诸多困难，实现可预测的主动开发，提供高质量的产品，大幅节约成本。李喆表示，他们坚信大湾生物是比邻星一直在寻找的理想生物技术工具平台，因此他们协助企业进行重组，并主导了大湾生物的A轮融资。

展望未来，比邻星风险投资公司表示，新药研发是关系到人类生命健康的事业，投资巨大，风险高。比邻星创投在探索颠覆性创新医疗技术的过程中，将持续关注创新生物技术工具平台，期待发现和投资更多优秀公司，助推行业快速发展。