康方生物B(09926)-股价跌幅超过80%双康会重蹈PD-1的“悲剧”吗？

来源：智通财经网

自2021年3月以来，PD-1医保谈判价格下跌了约85%，几乎所有创新型药企的股价都出现了暴跌，PD-1相关企业的股价跌幅更大。自高点以来，恒瑞药业(600276。SH)和信达生物(01801)已经跌了70%以上，而号称国内双抗龙头企业的康方生物B(09926)跌了80%以上，仅仅是因为PD-1是其第一个商用产品，也就是说PD-1引起了一场大火。

PD-1从神坛上跌落

2014年，默克和BMS成功将PD-1投放市场。经进一步临床试验，PD-1制剂对黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、肾癌、头颈癌、胃癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤和MSI-H实体瘤也有明显疗效。

PD-1以其普适性、低毒、长效三大特点，成为癌症治疗的基石，市场规模也随之飙升。

智通财经APP显示，销售收入方面，PD-1/PD-L1销量增长较快。2014年至2020年，全球销售收入从6100万美元增长至275.73亿美元。同时，第一个获批的K药和BMS O药(Nivolumab)占据了绝大多数的市场份额。2020年，K药销售额占比52%，O药销售额占比25%。

药K和药O的成功，吸引了国内众多生物制药公司互相“模仿”。

截至目前，国内已有30多家公司参与了PD-1/PD-L1领域的竞争。有8种PD-1单克隆抗体(2种进口，6种国产)和4种PD-L1单克隆抗体(2种进口，2种国产)上市。

临床申请后等待审批的医院多达18家，9家。

经过2021年的医保谈判，君实生物(01877)的特雷普利、百济神州的提列珠、信达生物的新迪利、恒瑞医药的卡列利珠均成功纳入医保。谈判后的最新年度费用在3.5-5万元之间，医保支付后患者承担的费用更低。但进口产品给药后的费用仍在10万元以上，主要针对高端自费市场。

都说医保是“以价换量”，国内PD-1的市场份额也确实得到了相应的提升。但大幅降价后，企业只增收入不增利润。以君实生物为例。2021年公司PD-1价格下降60%获得医保谈判资格。价格大幅下降，公司营收确实快速增长。全年营收40.25亿元，同比增长152.36%，但归属于母公司的净利润为7.21亿元，同比下降56.8%。其PD-1全年达到4.12亿元，比2020年下降59%，销量仅增长17%。这家公司的解释是，特雷普利单抗进入医保后，终端价格下降了60%以上，期间补偿了经销商的库存差价，所以综合收益下降了59%左右。

作为后来上市的PD-1播放器，为了改变市场，康方生物的Pai Ampley单克隆抗体采取了“21，2 PD”的政策。患者服药至病情进展的费用为39000元，年费用接近已进入医保的信迪利珠单抗。得益于郑达天晴的销售渠道，自2021年8月底上线以来，一个季度的产品销售额就达到了2.12亿元。

为了赢得市场，国产PD-1可谓是“滚”出来的天。医保谈判将于2022年再次举行。去年底新加入的康方和誉衡药业也有望参与此次竞争。而尚未进入医保的康方生物价格已降至4万以内，医保谈判将更加激烈。东吴证券预测，今年PD-1的价格将降至3.5万元/年，甚至低至3万元，PD-1的市场空间将从1000亿元缩水至300亿元左右。

除了医疗保险谈判，还有集中化的风险

值得一提的是，Pai Ampley单克隆抗体是康方生物的首个商业化产品。用于治疗三线的r/rcHL、3NPC、1SQN SCLC两个适应症也已在国内提交注册申请，预计2022年获批上市。3L NPC适应症公司也向FDA提交了上市申请。

康方生物作为三线药物，自然需要更多的途径来拓展商业销售渠道。除了稳固的销售渠道和自建的500多人的业务团队，今年以来，康方生物为了进一步壮大公司的业务渠道，先后与多宁生物、湖南省肿瘤医院、华润医药、广药达成战略协议。

但面对PD-1市场的急剧萎缩和激烈竞争，拓展销售渠道对于PD-1的销售功能来说可能是“杯水车薪”，但目前铺设的销售渠道对后续其他产品可能大有裨益。

当前PD-1的结束或双电阻的结束

PD-1虽然是康方生物的第一个商业化产品，但既然已经成为国内双抗的龙头，康方生物也必须以双抗为重点。

先看它的产品管道。截至2021年底，康方生物拥有超过30个创新项目，涵盖肿瘤学、免疫学和代谢性疾病。包括6个双特异性抗体，其中15个处于临床试验阶段(包括3个对外授权的产品)。

肿瘤学领域正在进行临床试验的产品有卡他苯胺(AK104，PD-1/CTLA-4)、艾弗西单抗(AK112，PD-1/VEGF)、利古法利单抗(AK117，CD47)、安尼克(pazumab，AK105，PD-1)和Drebuxelimib。CD73)、普洛单抗(AK109、VEGFR-2)、AK127 (TIGIT)和AK115 (NGF)。

在自身免疫性疾病领域进行临床试验的产品有曼非多单抗(AK120，IL-4R)、Ebdarokimab(AK101，IL-12/IL-23)和Gumokimab(AK111，IL-17)。

核心产品是PD-1/CTLA-4双特异性抗体Cardenil，用于治疗复发性/转移性(R/M)宫颈癌。20121年9月，该产品在中国提交上市申请，并获得优先审查。预计2022年获批上市。

目前全球共有4个双抗体药物获批上市，分别是Trion Pharma的Cataxozumab(靶向CD3和EpCAM，2009年上市，2017年退市)和Amgen的Belitumomab(靶向CD3和CD19，2014)。

2008年上市)、罗氏的Emmericizumab(目标为FIX和FX，2017年上市)、强生的Rybrevant(目标为EGFR和cMet，2021年上市)。

因为双抗体比联合用药副作用更小，耐药性更好；可以针对过去不能制成药物的靶点；与联合治疗中单抗的药物研发相比，双抗具有降低研发成本、临床试验和监管审查预算的优势，因此双抗产品上市后增长迅速。

安进Billintomo于2014年上市，到2020年销售额将为3.79亿美元，年复合增长率为138%。2017年，罗氏的Emmericizumab上市。到2020年，其销售额将达到21.9亿瑞士法郎(折合23.35亿美元)，年复合增长率为313%。

目前国内还没有双抗体产品上市。根据约斯特沙利文的数据，预计2030年中国双抗体市场规模将达到108亿美元，2024-2030年增长率为54.3%。单克隆抗体市场规模为579亿美元，2024-2030年增长率为16.7%。双抗体行业增速高于单抗体。

在这个空白而富有想象力的市场，自然吸引了无数玩家。资料显示，目前国内处于临床阶段的双抗体药物有近65种，涉及28家公司。从临床进展来看，除了百济神州引进的Belitumomab，还有康方生物的AK104，恒瑞医药的SHR-1701等等。

因为双特异性抗体有两个不同的抗原结合臂，所以可以结合不同的抗原结合区。因此，可以设计相对灵活的靶向策略来实现不同的作用机制。

根据双特异性抗体的作用机制，双特异性抗体的靶点选择大致可分为四类：介导免疫细胞的杀伤(占全球43%)，靶点组合主要为肿瘤抗原如CD3、CD16，如CD19、HER2。目前已经上市的Catosol和Belitumo都是结合C

(2)双免疫细胞的靶结合得到加强和协调(占全球研究的25%)。这类靶点组合主要是PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫靶点的组合，是研发的重点。这样的目标有康方生物的AK-104，康宁杰瑞的KN-046。

抑制或刺激多条信号通路(占全球研究的20%)，此类靶点组合是控制信号通路的两个靶点组合，如HER家族、EGFR家族、VEGF家族等。).比如康宁杰瑞的KN-026就用HER2HER2靶。

介导蛋白复合物的形成(正在进行的研究较少)，上市的艾美珠单抗是通过桥接FIXa和FX来模拟凝血因子的替代，从而治疗凝血因子缺乏引起的血友病。

从靶点选择来看，中国的布局与世界其他药企接近，以双免疫细胞靶点强化协同和介导免疫细胞杀伤机制为主，分别占30%和29%。在国内，介导免疫细胞杀伤的双抗体多为进口，自主研发的机制以双免疫为主，靶点多为PD-1/L1(约21)。

由于国内药企在PD-1/L1上的集群现象，在双抗体的靶点选择和作用机制上也存在明显的集群。

此外，去年11月，CDE发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临庆研发指导原则》，在对照药房/方案的选择上提出了更高的要求，限制了大量重复甚至劣于我的创新药引入临床，维护了患者的利益。随着临床门槛的提高和市场格局的变化，低水平的重复创新会逐渐被淘汰。

综合来看，由于目前国内还没有双抗体产品上市，双抗体产品优势明显，作为双抗体龙头企业，康方生物的卡达尼利上市后有望享受一波发展红利。但由于在研产品众多，标的相似，双康的未来可能与目前PD-1相似，价格会因竞争激烈而大幅下降。